Urodził się w 1474 roku niedaleko dzisiejszej stolicy Meksyku, w wiosce Tlayacac. Okres, w którym żył był szczególny. Przypadał na czas wielkich zmian w Nowym Świecie. Hiszpańscy konkwistadorzy sprawili, że Aztekowie, plemię, do którego należał, słynące z krwawych obrzędów, odchodzili do historii. A ewangelizacja niosła zupełnie nowe rozumienie życia. W takiej rzeczywistości zwykły rolnik, zajmujący się też wyplataniem mat i jego żona weszli do wspólnoty Kościoła.
Byli jednymi z pierwszych ochrzczonych Indian. Stało się to w 1524 roku. Ona otrzymała imię Maria Łucja, a on zamiast „Mówiącym Orłem” został Juanem Diego. Kiedy Maria Łucja zmarła, bezpotomny Juan zamieszkał u wuja w Tolpetlac. Był człowiekiem gorliwej wiary. Co sobotę i niedzielę potrafił wędrować kilkanaście mil, aby uczestniczyć we Mszy świętej i katechezach.
W sobotę, 9 grudnia 1531 roku wyruszył, jak zawsze, w drogę do kościoła. Ale tym razem, kiedy znalazł się na wzgórzu zwanym Tepeyac, nadzwyczajnie piękny śpiew ptaków sprawił, że zaciekawiony zaczął się rozglądać. Zobaczył niewiastę o rysach i w stroju meksykańskiej kobiety. Nazwał Ją „Śliczną Panią”. Ona – Maryja Dziewica Matka Boga – nie tylko powiedziała kim jest, ale i czego oczekuje. Juan Diego miał przekazać biskupowi, że Maryja pragnie, aby na tym wzgórzu została wzniesiona świątynia ku Jej czci.
Kiedy Indianin pojawił się przed obliczem biskupa i opowiedział co mu się przytrafiło, potraktowano wszystko raczej jako jego wymysły. Co więcej biskup zażądał znaku, który ewentualnie byłby potwierdzeniem cudownego zdarzenia.
Juan Diego ponownie stanął przed obliczem Maryi. Ta stwierdziła "Miałeś przeze mnie wiele kłopotów, idź więc w pokoju, aby odpocząć. Przyjdź tu jutro o świcie i wtedy dam ci znak, abyś przekazał go biskupowi". Niestety kolejny dzień Juan Diego spędził przy łóżku umierającego wuja i dopiero kolejnego dnia, gdy ten poprosił go o sprowadzenie księdza, Juan wyruszył do kościoła. Wybrał inną drogę, gdyż wolał uniknąć spotkania z „Piękną Panią”. Jak się jednak okazało, to Ona sama go znalazła. Pojawiła się na ścieżce, którą biegł i poleciła, by nazbierał kwiatów i zaniósł je biskupowi jako dowód prawdziwości objawienia.
Kiedy Juan Diego wysypał z płaszcza kastylijskie róże, a na jego tunice ukazał się wizerunek Maryi, który do dziś jest przedmiotem kultu w sanktuarium w Guadalupe, a do tego jeszcze umierający wuj Juan Bernardino został całkowicie uzdrowiony, nie było wątpliwości… Między 9 a 12 grudnia tego roku doszło do objawień maryjnych.
Kiedy zbudowano świątynię, o którą prosiła Matka Boża, Juan Diego zamieszkał w pokoju specjalnie dla niego przygotowanym. Aż do śmierci, która nadeszła 30 maja 1548 roku, spędzał czas z pielgrzymami. Opowiadał o cudownym spotkaniu i katechizował. Przygotowywał do chrztu, którego następnie udzielali misjonarze. W ciągu kilku lat miliony Indian nawróciło się w Guadalupe.
Juan Diego został pochowany go na wzgórzu Tepeyac. Beatyfikował go i kanonizował w 2002 roku Jan Paweł II.