Urodziła się 28 sierpnia 1774 roku w zamożnej rodzinie protestanckiej w Nowym Jorku. Ojciec Ryszard Bayley był dziekanem wydziału anatomii Columbia College i dyrektorem szpitala, matka Katarzyna Charlton, była córką pastora na Staten Island. Elżbieta została ochrzczona w kościele episkopalnym. Gdy miała trzy lata, zmarła jej matka.
W styczniu 1794 roku Elżbieta wyszła za mąż za Wilhelma Magee Setona, syna bogatego nowojorskiego armatora i kupca, po czym w następnych latach przyszły na świat ich dzieci.
Elżbieta już w 1797 roku przy kościele episkopalnym św. Trójcy, do którego należała z rodziną, organizuje wraz z innymi kobietami pierwszą prywatną instytucję charytatywną, zwaną Stowarzyszeniem Pomocy Ubogim Wdowom z Małymi Dziećmi i zostaje tam skarbniczką. Zajmuje się też wychowaniem i nauczaniem swoich młodszych szwagierek oraz wspomaga męża w prowadzeniu firmy.
W 1801 roku firma upada i Setonowie tracą majątek, muszą opuścić dom, a na domiar złego Wilhelm zaczął chorować na gruźlicę. Za radą lekarzy Elżbieta wraz z mężem i najstarszą córką udają się do Włoch na leczenie w 1803 roku, ale Wilhelm umiera niedługo potem w Pizie i zostaje pochowany w Livorno. Elżbieta wraz z córką pozostaje pod opieką zaprzyjaźnionej rodziny Filicchich. Przez przykład ich życia zbliża się do katolicyzmu i kiedy w 1804 roku wraca do Nowego Jorku jest już zdecydowana przejść na katolicyzm. Formalnie katolickie wyznanie wiary składa 14 marca 1805 roku, w Środę Popielcową. 25 marca przystępuję do Pierwszej Komunii Świętej, a w następnym roku do sakramentu Bierzmowania.
W 1808 roku na zaproszenie francuskich ojców Sulpicjan Elżbieta przenosi się z rodziną do Baltimore, aby wspomóc ich w założeniu szkoły. Coraz intensywniej myśli o założeniu nowego zakonu.
W marcu 1809 roku Elżbieta składa po raz pierwszy, na ręce arcybiskupa, śluby czystości i posłuszeństwa, a w czerwcu tego roku pierwsze siostry przywdziewają strój zakonny i przybywają do Emmitsburga, w stanie Maryland, gdzie bogaty konwertyta zakupił prawie 120 hektarów pola, aby tam powstała szkoła dla dzieci i młodzieży oraz ośrodek pomocy i opieki dla chorych i potrzebujących. Elżbieta nazwała to miejsce „Doliną św. Józefa”.
Wspólnota Sióstr Miłosierdzia św. Józefa rozpoczyna swoją działalność w lipcu 1809 roku. W roku następnym siostry otwierają bezpłatną szkołę dla dziewcząt. Jest to pierwsza szkoła katolicka prowadzona przez siostry zakonne w USA. Otwierają wtedy też odpłatną szkołę z internatem, zwaną Akademią Św. Józefa. Obie szkoły zapoczątkowały historię katolickiej oświaty w Stanach Zjednoczonych.
W następnych latach powstaje w Filadelfii pierwszy katolicki sierociniec, a po nim następne, m.in. w Nowym Jorku. Elżbieta Seton kieruje swoim zgromadzeniem do śmierci, która przyszła 4 stycznia 1821 roku.
Beatyfikował ją Jan XXIII, a kanonizował w 1975 roku Paweł VI.